‘Una nueva forma en que funciona la biología’: la señalización neuronal puede cambiarse mediante moléculas de imagen especular

Resumen: Los investigadores han descubierto que la orientación de un solo aminoácido en un caracol marino puede determinar qué receptor neuronal se activa, lo que lleva a diferentes tipos de actividad neuronal. Este descubrimiento arroja luz sobre cómo el cerebro puede regular la comunicación entre las células de diferentes maneras.

Fuente: Universidad de Nebraska Lincoln

Con la ayuda de algunos caracoles de mar, los químicos de la Universidad de Nebraska-Lincoln han descubierto que uno de los cambios más pequeños imaginables en una biomolécula puede provocar una de las mayores consecuencias imaginables: dirigir el disparo de las neuronas.

Su descubrimiento provino del estudio de los péptidos, las cadenas cortas de aminoácidos que pueden transmitir señales entre las células, incluidas las neuronas, a medida que pueblan el sistema nervioso central y el torrente sanguíneo de la mayoría de los animales.

Como muchas otras moléculas, un aminoácido en un péptido puede adoptar una de dos formas que tienen los mismos átomos, con la misma conectividad, pero en orientaciones de imagen especular: L y D.

Los químicos a menudo piensan en estas dos orientaciones como la mano derecha e izquierda de una molécula. La orientación L es, con mucho, la más común en los péptidos, hasta el punto de que se considera la predeterminada. Pero cuando las enzimas convierten una L en una D, el cambio aparentemente menor puede convertir, digamos, una molécula potencialmente terapéutica en una tóxica, o viceversa.

Ahora, los químicos de Husker James Checco, Baba Yussif y Cole Blasing han revelado un papel completamente nuevo para ese reflejo molecular. Por primera vez, el equipo ha demostrado que la orientación de un solo aminoácido, en este caso, uno de las docenas que se encuentran en un neuropéptido de caracol marino, puede dictar la probabilidad de que el péptido active un receptor neuronal sobre otro.

Debido a que diferentes tipos de receptores son responsables de diferentes actividades neuronales, el hallazgo apunta a otro medio por el cual un cerebro o sistema nervioso puede regular la comunicación laberíntica y vital entre sus células.

«Hemos descubierto una nueva forma en que funciona la biología», dijo Checco, profesor asistente de química en Nebraska. “Es la manera que tiene la naturaleza de ayudar a asegurar que el péptido vaya en una vía de señalización sobre la otra. Y comprender más sobre esa biología nos ayudará a aprovecharla para futuras aplicaciones».

El interés de Checco en la señalización de neuropéptidos se remonta a sus días como investigador postdoctoral, cuando se encontró con el primer estudio que mostraba evidencia de un péptido con un aminoácido D que activaba un receptor neuronal en caracoles marinos. Ese receptor en particular respondió al péptido solo cuando contenía el aminoácido D, cambiando su interruptor de L a D de manera similar a un interruptor de encendido/apagado.

Eventualmente, el propio Checco habría identificado un segundo receptor de este tipo. A diferencia del que había despertado inicialmente su interés, el receptor de Checco respondía tanto a un péptido que contenía todos los aminoácidos L como al mismo péptido con solo un D.

Pero el receptor también respondía más al péptido L, y se activaba cuando se introducía en concentraciones más pequeñas que su homólogo que contenía D. En lugar de un interruptor de encendido/apagado, Checco parecía haber ideado algo más parecido a un atenuador.

«Nos quedamos preguntándonos: ¿esa es toda la historia?» dijo Checo. “¿Qué está pasando realmente? ¿Por qué crear esta molécula D si es aún peor para activar el receptor?».

Los últimos hallazgos del equipo, detallados en el diario. Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, insinuar una respuesta inspirada en una hipótesis. Tal vez, pensó el equipo, había otros receptores en el caracol de mar sensibles a ese péptido que contiene D. Si es así, tal vez algunos de esos receptores responderían de manera diferente.

Yussif, un estudiante de doctorado en química, se puso a trabajar en la búsqueda de receptores de caracol marino cuyos planos genéticos se parecieran a los que había descubierto Checco. Finalmente, redujo una lista de candidatos, que luego el equipo clonó y logró expresar en células antes de introducirlas en el mismo péptido que contenía D que antes.

Respondió uno de los receptores. Pero este receptor, en un desempeño casi idéntico al del original de Checco, respondió mucho más favorablemente al péptido que contiene D que su par L.

«Se puede ver un cambio bastante dramático», dijo Checco, «donde ahora la D es, de hecho, mucho más potente que la L para activar este nuevo receptor».

De hecho, el equipo se dio cuenta de que la orientación de ese aminoácido dirigía su péptido para activar uno u otro receptor. En su estado todo L, el neurotransmisor prefería el original de Checco. Sin embargo, cuando cierta L se convirtió en D, optó por el nuevo candidato de Yussif.

El sistema nervioso central se basa en diferentes tipos de neurotransmisores para enviar varias señales a varios receptores, siendo la dopamina y la serotonina los más conocidos en humanos. Sin embargo, dada la complejidad radical y la delicadeza de la señalización en muchos animales, Checco dijo que tiene sentido que puedan desarrollar formas igualmente sofisticadas de ajustar las señales enviadas incluso por un solo neuropéptido.

“Ese tipo de procesos de comunicación tienen que estar muy, muy regulados”, dijo Checco. “Tienes que crear la molécula correcta. Tiene que ser lanzado en el momento adecuado. Tiene que ser liberado en el sitio correcto. Tiene que degradarse, en realidad, durante un período de tiempo, para que no tenga demasiadas señales.

«Así que tienes toda esta regulación», dijo, «y ahora este es un nivel completamente nuevo».

Desafortunadamente para Checco y otros como él, los péptidos naturales que contienen D-aminoácidos son difíciles de identificar utilizando instrumentos fácilmente disponibles en la mayoría de los laboratorios. Él sospecha que esa es una de las razones por las que, al menos hasta la fecha, no se han encontrado péptidos que contengan D en las personas. También sospecha que cambiará y que, cuando lo haga, podría ayudar a los investigadores a comprender mejor tanto la función como la disfunción relacionada con la enfermedad de la señalización en el cerebro.

«Creo que es probable que encontremos péptidos con este tipo de modificación en humanos», dijo Checco. “Y esto potencialmente abrirá nuevas vías terapéuticas en términos de ese objetivo específico. Comprender más sobre cómo funcionan estas cosas podría ser emocionante allí.

Mientras tanto, Checco, Yussif y Blasing, que se especializan en bioquímica y química, están ocupados tratando de responder más preguntas. Para empezar, se preguntan si un péptido que contiene todos los L a D, incluso los que tienen la misma probabilidad de activar un receptor, podría activar ese receptor de diferentes maneras, con diferentes consecuencias celulares. Y la búsqueda de receptores no se detendrá.

«Este es un sistema de receptores, pero hay otros», dijo Checco. “Así que creo que queremos comenzar a extender y descubrir nuevos receptores para más de estos péptidos, para realmente tener una idea más amplia de cómo esta modificación afecta la señalización y la función.

«Donde realmente quiero ir a largo plazo con este proyecto», dijo, «es tener una mejor idea, en toda la biología, de lo que hace esta modificación».

Resumen generado con Chat GPT tecnología de IA

Sobre esta noticia de investigación en neurociencia

Autor: scott schrage
Fuente: Universidad de Nebraska Lincoln
Contacto: Scott Schrage – Universidad de Nebraska Lincoln
Imagen: La imagen es de dominio público

Investigacion original: Acceso cerrado.
“La isomerización endógena del residuo de aminoácido de lad modula la selectividad entre distintos miembros de la familia de receptores de neuropéptidospor James Checco et al. PNAS

Abstracto

La isomerización endógena del residuo de aminoácido de lad modula la selectividad entre distintos miembros de la familia de receptores de neuropéptidos

La isomerización de los residuos de aminoácidos de los neuropéptidos es una modificación postraduccional poco estudiada que se encuentra en animales de varios filos. A pesar de su importancia fisiológica, se dispone de poca información sobre el impacto de la isomerización de péptidos endógenos en el reconocimiento y la activación del receptor. En consecuencia, las funciones completas de la isomerización de péptidos en biología no se comprenden bien.

Aquí identificamos que el Aplisia El sistema de señalización del péptido relacionado con la alatotropina (ATRP) utiliza la isomerización del residuo d de un residuo de aminoácido en el ligando del neuropéptido para modular la selectividad entre dos receptores acoplados a proteína G (GPCR) distintos.

En primer lugar, identificamos un nuevo receptor de ATRP que es selectivo para la forma D2-ATRP, que lleva un único residuo de d-fenilalanina en la posición 2. Luego, mediante experimentos de activación de receptores celulares, caracterizamos la estereoselectividad de los dos receptores de ATRP conocidos para ambos endógenos. diastereómeros de ATRP y para péptidos de toxinas homólogos de un depredador carnívoro.

Descubrimos que el sistema ATRP exhibió señalización dual a través de Gα_q y Ga_Calle y cada receptor fue activado selectivamente por un diastereómero de ligando natural sobre el otro. En general, nuestros resultados brindan información sobre un mecanismo inexplorado por el cual la naturaleza regula la comunicación intercelular.

Dados los desafíos en la detección de la isomerización por el residuo d de mezclas complejas de novo y en la identificación de receptores para nuevos neuropéptidos, es probable que otros sistemas de receptores de neuropéptidos también puedan usar cambios en la estereoquímica para modular la selectividad del receptor de una manera similar a la descubierta aquí. .