Un modelo 3D revela el papel de las células T en la progresión del Alzheimer

Resumen: Los investigadores han desarrollado un modelo celular 3D para estudiar las interacciones entre las células cerebrales y las células inmunitarias en la enfermedad de Alzheimer. Basado en tecnología de microfluidos avanzada, este nuevo modelo demuestra que células inmunes específicas, las células T CT8+, amplifican la patología de la enfermedad de Alzheimer cuando se infiltran en el cerebro.

El equipo identificó una vía que regula la infiltración de células T y demostró que bloquear esta vía puede prevenir la neurodegeneración en cultivos de Alzheimer. Sus hallazgos allanaron el camino para posibles nuevos tratamientos dirigidos a la infiltración de células inmunitarias.

Aspectos principales:

1. El modelo 3D del eje neuroinmune humano, una extensión de los modelos anteriores del equipo, imita con precisión las interacciones entre las células cerebrales asociadas al Alzheimer y las células inmunitarias.
2. La investigación ha identificado una vía de quimiocinas (CXCL10-CXCR3) crucial para la infiltración de células T en el cerebro de la persona con Alzheimer, que si se bloquea puede desalentar la neurodegeneración.
3. Esta investigación, respaldada por tecnología de microfluidos avanzada, presenta una «enfermedad de Alzheimer en un plato» fisiológicamente más relevante y ofrece información para el desarrollo de tratamientos potenciales.

Fuente: Misa General

El deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer (EA) se desarrolla cuando las neuronas comienzan a morir, lo que puede ser causado por respuestas inmunes inapropiadas y una inflamación excesiva en el cerebro provocada por depósitos de beta amiloide y ovillos de tau, dos signos distintivos de la enfermedad.

Además, las células inmunitarias externas al cerebro, especialmente las células T, pueden ingresar al cerebro y empeorar la patología de la EA, pero estudiar este proceso ha sido difícil.

Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH) ha diseñado un nuevo modelo de célula humana en 3D que imita las complejas interacciones entre las células cerebrales y estos invasores inmunes.

El trabajo, que se basa en modelos AD 3D anteriores desarrollados por el equipo, se describe en Neurociencia de la naturaleza.

En el nuevo estudio, el equipo utilizó el modelo para mostrar que cuando la patología del Alzheimer se acumula en el cerebro, tipos específicos de células inmunes llamadas células T CT8+ inundan el cerebro y amplifican la destrucción causada por la neuroinflamación.

El equipo también identificó los mecanismos moleculares que impulsan la infiltración de células T en el cerebro y demostró que bloquear estos mecanismos reduce los efectos destructivos de la infiltración de células T.

Los hallazgos podrían conducir a nuevas terapias para pacientes con Alzheimer dirigidas a la infiltración de células inmunes en el cerebro.

“Habilitado por tecnología de microfluidos de vanguardia, este modelo abre una ventana para observar las células inmunes periféricas infiltradas en acción dentro de cultivos celulares en 3D; sus interacciones con las células cerebrales; y su impacto en la neuroinflamación y la neurodegeneración”, dice el coautor principal Mehdi Jorfi, PhD, instructor de neurología en el MGH.

«Esperamos que nuestro trabajo ayude a desarrollar un modelo fisiológicamente más relevante de la enfermedad de Alzheimer humana en un plato», añade el coautor principal Doo Yeon Kim, PhD, profesor asociado de neurología en el MGH.

El nuevo modelo del equipo es un modelo 3D del eje neuroinmune humano compuesto por neuronas, astrocitos y microglia derivados de células madre junto con células inmunes periféricas.

El modelo es una extensión del trabajo previo del equipo de investigación para crear y validar modelos de laboratorio 3D de EA que repliquen mejor las placas y ovillos característicos de la enfermedad en un entorno tridimensional, de forma muy similar a como la enfermedad se desarrolla en el medio ambiente. . cerebro.

Además de observar niveles más altos de células T en modelos cerebrales de EA, el equipo identificó una vía entre una quimiocina (CXCL10) y un receptor de quimiocina (CXCR3) que desempeña un papel clave en la regulación de la infiltración de células T.

El bloqueo de esta vía evitó en gran medida la infiltración de células T y la neurodegeneración en cultivos de EA.

Los hallazgos podrían ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos que ralenticen o detengan la infiltración de células T en el cerebro de los pacientes con Alzheimer y reduzcan potencialmente los devastadores impactos cognitivos de la enfermedad.

«Su enfoque de investigación multidisciplinario ha identificado los diversos comportamientos de distintos tipos de células en el contexto de esta enfermedad, y nuestro objetivo es arrojar luz sobre los mecanismos subyacentes para identificar estrategias de intervención que podrían conducir a tratamientos más efectivos», dijo el coautor principal Joseph Park, PhD, profesor de Neurología del MGH.

Se podrían identificar otros objetivos mediante experimentos continuos con este modelo.

«Quizás lo más interesante de este estudio es que hemos identificado un nuevo objetivo farmacológico en las células T, fuera del cerebro, que sería más accesible a nuevos tratamientos, especialmente porque tradicionalmente ha sido difícil introducir fármacos en el cerebro». dice el autor principal Rudolph Tanzi, PhD, director de la Unidad de Investigación sobre Genética y Envejecimiento del MGH.

Otros coautores incluyen a Clare K. Hall, Chih-Chung Jerry Lin, Meng Chen, Djuna von Maydell, Jane M. Kruskop, Byunghoon Kang, Younjung Choi, Dmitry Prokopenko y Daniel Irimia.

Financiación: Este trabajo fue apoyado por el Cure Alzheimer’s Fund y la Fundación JPB.

Acerca de esta noticia sobre la investigación de la enfermedad de Alzheimer

Autor: Brandon Chase
Fuente: Misa general
Contacto: Brandon Chase – General de masas
Imagen: La imagen está acreditada a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso cerrado.
“La infiltración de células T CD8+ exacerba la patología de la enfermedad de Alzheimer en un modelo 3D del eje neuroinmune humanopor Mehdi Jorfi et al. Neurociencia de la naturaleza

Abstracto

La infiltración de células T CD8+ exacerba la patología de la enfermedad de Alzheimer en un modelo 3D del eje neuroinmune humano

La infiltración cerebral de células inmunes periféricas y sus interacciones con células residentes en el cerebro pueden contribuir a la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA).

Para examinar estas interacciones, en el presente estudio desarrollamos un modelo tridimensional del eje neuroinmune humano que comprende neuronas, astrocitos y microglia derivados de células madre, junto con células inmunes periféricas.

Observamos un aumento en el número de células T (pero no de células B) y monocitos que se infiltran selectivamente en AD en comparación con los cultivos de control. Infiltración de CD8⁺ Las células T en cultivos de EA condujeron a una mayor activación microglial, neuroinflamación y neurodegeneración.

Utilizando la secuenciación de ARN unicelular, identificamos que la infiltración de células T en cultivos de EA conduce a la inducción de interferón-γ y vías neuroinflamatorias en las células gliales.

Encontramos funciones clave para el ligando de quimiocina 10 con motivo CXC (CXCL10) y su receptor, CXCR3, en la regulación de la infiltración de células T y el daño neuronal en cultivos de EA.

Este modelo de eje neuroinmune humano es una herramienta útil para estudiar los efectos de las células inmunes periféricas en enfermedades cerebrales.