Se revierte con un solo fármaco: la enfermedad hepática «incurable» puede tratarse

Un nuevo estudio de Sanford Burnham Prebys ha descubierto un fármaco que puede estimular la regeneración del hígado en pacientes con síndrome de Alagille.

Por primera vez, una investigación dirigida por el profesor asociado Duc Dong, Ph.D., ha revelado que los efectos nocivos del síndrome de Alagille, un trastorno genético que no tiene cura, pueden revertirse con un solo fármaco. Los resultados, publicados en procedimientos de la Academia Nacional de Cienciastienen el potencial de revolucionar los enfoques de tratamiento para esta rara condición y también podrían arrojar luz sobre enfermedades más extendidas.

«El síndrome de Alagille es ampliamente considerado como una enfermedad incurable, pero creemos que estamos en camino de cambiar eso», dice Dong, quien también es decano asociado de admisiones de la escuela de posgrado Sanford Burnham Prebys. «Nuestro objetivo es llevar este fármaco a ensayos clínicos y nuestros resultados demuestran su eficacia por primera vez».

Dr. Duc Dong Crédito: Sanford Burnham Prebys

Cada año nacen más de 4000 bebés con el síndrome de Alagille, que es causado por una mutación que impide que los conductos biliares del hígado se formen y se regeneren. Los niños con síndrome de Alagille a menudo requieren un trasplante de hígado, pero los donantes de hígado son limitados y no todos los niños con síndrome de Alagille son elegibles. Sin trasplante, la enfermedad tiene una tasa de mortalidad del 75% al ​​final de la adolescencia.

«Duc y su equipo continúan realizando investigaciones emocionantes sobre el síndrome de Alagille, y estos hallazgos ciertamente ofrecen esperanza para las familias que viven con este trastorno tan complicado y complejo», dice Roberta Smith, CNMT, presidenta de Alagille Syndrome Alliance. . «Desde hace mucho tiempo apoyamos el trabajo de Duc y lo conocemos como un científico motivado y dedicado apasionado por acercar la aguja un paso más a la cura».

Su nuevo fármaco, llamado NoRA1, activa la vía Notch, un sistema de señalización de célula a célula que se encuentra en casi todos los animales. La señalización de Notch ayuda a orquestar procesos biológicos clave y desempeña un papel en muchas enfermedades además del síndrome de Alagille. En los niños con síndrome de Alagille, una mutación genética provoca una disminución de la señalización de Notch, lo que da como resultado un crecimiento y una regeneración deficientes del conducto hepático.

Los investigadores encontraron que en animales con mutaciones en el mismo gen afectado por el síndrome de Alagille, NoRA1 aumenta la señalización de Notch y desencadena la regeneración y repoblación de las células de los conductos en el hígado, revirtiendo el daño hepático y aumentando la supervivencia.

«El hígado es bien conocido por su gran capacidad de regeneración, pero esto no sucede en la mayoría de los niños con síndrome de Alagille debido a la alteración de la señalización de Notch», dice el primer autor Chengjian Zhao, investigador postdoctoral en el laboratorio de Dong. «Nuestra investigación sugiere que impulsar la vía de Notch con un medicamento podría ser suficiente para restaurar el potencial regenerativo normal del hígado».

Actualmente, los investigadores están probando el fármaco en hígados en miniatura cultivados en el laboratorio con células madre derivadas de células de pacientes de Alagille.

«En lugar de obligar a las células a hacer algo inusual, solo estamos fomentando un proceso de regeneración natural, por lo que soy optimista de que este será un tratamiento eficaz para el síndrome de Alagille», agrega Dong.

Dong también está tomando medidas para formar una nueva empresa para llevar este medicamento a ensayos clínicos. La nueva empresa se centrará inicialmente en el síndrome de Alagille, pero también planea desarrollar este fármaco para otras enfermedades más frecuentes, incluidos algunos tipos de cáncer.

Referencia: «Fallo regenerativo de las células biliares intrahepáticas en el síndrome de Alagille rescatado por señalización Jagged/Notch/Sox9 elevada» por Chengjian Zhao, Jonathan Matalonga, Joseph J. Lancman, Lu Liu, Chaoxin Xiao, Shiv Kumar, Keith P. Gates, Jiaye He , Alyssa Graves, Jan Huisken, Mizuki Azuma, Zhenghao Lu, Chong Chen, Bi-Sen Ding y P. Duc Si Dong, 5 de diciembre de 2022, procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias.
DOI: 10.1073/pnas.2201097119

El estudio fue financiado por la Fundación WM Keck, los Institutos Nacionales de Salud, la Beca de la Fundación Larry L. Hillblom, la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China, Diabetes Research Connection y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China.