¿Podría un virus antiguo ser un impulsor genético del autismo?

Resumen: El análisis del genoma y del transcriptoma reveló que los modelos de autismo en ratones BTBR tienen mayores niveles de genes de retrovirus endógenos. Los modelos BTBR/R de ASD mostraron diferencias en la expresión de una variedad de genes que son indicativos de activación de retrovirus endógenos. Los ratones BTBR/R exhiben comportamientos similares al autismo sin problemas de aprendizaje.

Fuente: Universidad de Kobe

El autismo (trastorno del espectro autista) es un trastorno del neurodesarrollo que sigue sin explorarse en gran medida a pesar del rápido aumento del número de pacientes.

Las razones de este aumento continuo de personas diagnosticadas con autismo incluyen cambios en los criterios de diagnóstico y padres mayores cada vez más comunes.

El autismo está fuertemente relacionado con factores genéticos y puede ser causado por anomalías en la estructura del ADN, como variaciones en el número de copias.

Los modelos animales, especialmente los ratones, se utilizan a menudo en la investigación para iluminar la patología del autismo. Entre estos modelos, BTBR/J es un modelo de ratón de uso común del inicio natural del autismo.

Los estudios han informado varias anomalías en ratones BTBR/J, incluido el deterioro del cuerpo calloso (que conecta los hemisferios izquierdo y derecho del cerebro) y una señalización excesiva del sistema inmunitario.

Sin embargo, no se entiende completamente por qué este linaje en particular exhibe anomalías de comportamiento similares a las del autismo.

El objetivo del presente estudio fue arrojar luz sobre el mecanismo de aparición de estas anomalías de comportamiento de tipo autista mediante la realización de un análisis comparativo de BTBR/J y su subespecie BTBR/R.

Resultados de la búsqueda

Primero, los investigadores realizaron resonancias magnéticas en ratones BTBR/J y BTBR/R para estudiar las diferencias estructurales en cada región del cerebro.

Los resultados revelaron diferencias entre los ratones BTBR/J y BTBR/R en 33 regiones, incluida la amígdala. Una diferencia particularmente importante descubierta fue que, aunque el cuerpo calloso de BTBR/J está afectado, el de BTBR/R es normal.

A continuación, el equipo de investigación utilizó el método CGH de matriz para comparar los cambios en el número de copias de BTBR/R con los de un modelo de ratón normal (B6). Revelaron que los ratones BTBR/R tenían niveles significativamente mayores de retrovirus endógenos (ERV) en comparación con los ratones B6.

Además, los ensayos qRT-PCR revelaron que estos retrovirus se activaron en ratones BTBR/R. Por otro lado, no se produjo ningún cambio en la expresión de LINE ERV (que se clasifica en la misma secuencia repetitiva) en ratones B6, lo que indica que esta activación retroviral es específica de BTBR.

A continuación, los investigadores realizaron un análisis de ARN de una sola célula en tejido embrionario de ratón BTBR (en la AGM y el saco vitelino). Los resultados proporcionan evidencia de la activación de ERV en ratones BTBR, ya que se observaron cambios de expresión en un grupo de genes aguas abajo de ERV.

Finalmente, los investigadores investigaron a fondo las diferencias de comportamiento entre BTBR/J y BTBR/R. Los ratones BTBR/R estaban menos ansiosos que los BTBR/J y mostraron cambios cualitativos en las vocalizaciones de ultrasonido, que se miden como una forma de evaluar la capacidad de comunicación en ratones.

Los ratones BTBR/R también exhibieron más comportamientos de autolimpieza y enterraron más canicas en la prueba de enterramiento de canicas.

Estas dos pruebas fueron diseñadas para detectar anomalías conductuales repetitivas en individuos autistas. Quedó claro a partir de los resultados que BTBR/R exhibe comportamientos más repetitivos (es decir, es más sintomático) que BTBR/J.

La prueba de interacción social de 3 cámaras, que mide qué tan cerca estará un ratón de otro, también reveló déficits sociales más pronunciados en los ratones BTBR/R que en los ratones BTBR/J.

Además, se utilizó un laberinto de Barnes para realizar una prueba de aprendizaje espacial, en la que los ratones BTBR/J mostraron una capacidad de aprendizaje deteriorada en comparación con los ratones B6 (ratones normales). Los ratones BTBR/R, por otro lado, mostraron capacidades similares a las B6.

En general, el estudio reveló que la activación del retrovirus provoca un aumento en las variantes del número de copias en los ratones BTBR, lo que conduce a las diferencias en el comportamiento y la estructura cerebral observadas en los ratones BTBR/J y BTBR/R.

Nuevos desarrollos

Los ratones BTBR/J son ampliamente utilizados por los investigadores como modelo de autismo en ratones. Sin embargo, los resultados de este estudio destacan la utilidad del otro linaje de ratones BTBR/R porque muestran un comportamiento similar al del autismo sin una capacidad de aprendizaje espacial deteriorada. Los hallazgos también sugieren que es posible desarrollar nuevos tratamientos para el autismo que supriman la activación del ERV.

Además, existe la necesidad de clasificar los subtipos de autismo según su mecanismo de aparición, lo cual es un primer paso fundamental para abrir nuevas vías de tratamiento para el autismo.

Financiación:

El estudio fue apoyado por subvenciones de organizaciones que incluyen:

Ver también

• Subvenciones de ayuda para la investigación científica (A) de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia.
• «Programa de Investigación de Ciencias Estratégicas del Cerebro (SRPBS)» (Trastornos psiquiátricos y neurológicos) de la Agencia de Investigación y Desarrollo Médico de Japón
• Fundación de Ciencias Takeda

Sobre esta noticia sobre genética e investigación del autismo

Autor: Verity Townsend
Fuente: Universidad de Kobe
Contacto: Verity Townsend – Universidad de Kobe
Imagen: La imagen está acreditada a Neuroscience News. Creado con Tecnología DALL-E 2

Investigacion original: Acceso libre.
“Un modelo antiguo con nuevos conocimientos: los retrovirus endógenos impulsan la evolución hacia la susceptibilidad a los TEA y secuestran la maquinaria de transcripción durante el desarrollopor Toru Takumi et al. psiquiatría molecular

Abstracto

Un modelo antiguo con nuevos conocimientos: los retrovirus endógenos impulsan la evolución hacia la susceptibilidad a los TEA y secuestran la maquinaria de transcripción durante el desarrollo

El BTBR T⁺itpr3^t.f.La cepa /J (BTBR/J) es uno de los modelos más fuertes de autismo idiopático y sirve como una poderosa herramienta genética avanzada para diseccionar la complejidad del autismo.

Encontramos que una cepa gemela con un cuerpo calloso intacto, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), exhibió síntomas de autismo subyacentes más prominentes pero una comunicación de ultrasonido moderada/memoria dependiente del hipocampo normal, que puede imitar el autismo en el espectro de alto rendimiento.

Curiosamente, el mecanismo de silenciamiento epigenético perturbado conduce a un retrovirus endógeno hiperactivo (ERV), un elemento genético móvil de la infección retroviral antigua, que mejora la formación de variación del número de copias (CNV) de novo en las dos cepas BTBR.

Esta característica hace que la cepa BTBR sea un modelo de múltiples loci que aún evoluciona hacia una mayor susceptibilidad a los TEA.

Además, el ERV activo, análogo a la infección viral, evade la respuesta integrada al estrés (ISR) de la defensa del huésped y secuestra la maquinaria transcripcional durante el desarrollo embrionario en las cepas BTBR.

Estos resultados sugieren un papel dual de ERV en la patogenia de ASD, impulsando la evolución del genoma del huésped a largo plazo y gestionando las vías celulares en respuesta a la infección viral, que tiene efectos inmediatos en el desarrollo embrionario.

La expresión de Draxin de tipo salvaje en BTBR/R también hace que este sustrato sea un modelo más preciso para investigar la etiología principal del autismo sin la interferencia de los haces del cerebro anterior comprometidos como en BTBR/J.