Nuevo vínculo genético con la depresión resistente al tratamiento

Resumen: Los investigadores han descubierto un gen, LHPP, que interactúa con el estrés y desempeña un papel fundamental en el trastorno depresivo mayor (TDM) resistente al tratamiento utilizando un modelo animal.

Este innovador estudio destaca la intrincada danza entre los riesgos genéticos y los factores ambientales en la aparición del trastorno depresivo mayor. En ratones estresados, el aumento de la expresión de LHPP empeoró los comportamientos similares a la depresión.

En particular, esta forma de depresión respondió positivamente a la esketamina, pero no a los antidepresivos tradicionales.

Aspectos principales:

1. LHPP es un gen identificado recientemente que, cuando se expresa altamente, exacerba comportamientos similares a la depresión en modelos de ratones inducidos por estrés.
2. Las mutaciones en el gen LHPP pueden provocar posibles efectos antidepresivos en humanos.
3. Si bien los medicamentos tradicionales como la fluoxetina no mostraron ningún efecto, la esketamina alivió los comportamientos depresivos inducidos por la LHPP en ratones.

Fuente: Elsevier

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una afección de salud mental común que incapacita a muchas personas. Desde hace tiempo se reconoce que el trastorno depresivo mayor tiene influencias genéticas y ambientales.

En un nuevo estudio en psiquiatría biológica, Los investigadores identifican un gen que interactúa con el estrés para mediar aspectos del trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento en un modelo animal.

Jing Zhang, PhD, de la Universidad Médica de Fujian y autor principal del estudio, dijo: «La evidencia emergente sugiere que el trastorno depresivo mayor es una consecuencia de la colaboración entre los riesgos genéticos y los factores ambientales, por lo que es crucial explorar cómo la exposición al estrés y Los genes de riesgo contribuyen a la patogénesis del trastorno depresivo mayor».

Para hacer esto, los autores utilizaron un modelo de ratón de depresión inducida por estrés llamado estrés de derrota social crónica (CSDS, por sus siglas en inglés), en el que los ratones están expuestos a agresores diariamente durante dos semanas. Se centraron en un gen llamado LHPPque interactúa con otras moléculas de señalización en las sinapsis neuronales.

El aumento de la expresión de LHPP en ratones estresados ​​exacerbó los comportamientos similares a la depresión al disminuir la expresión de BDNF y PSD95 mediante la desfosforilación de dos proteínas quinasas, CaMKIIα y ERK, bajo exposición al estrés.

El Dr. Zhang señaló: «Curiosamente, las mutaciones LHPP (E56K, S57L) en humanos pueden mejorar la señalización de CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95, lo que sugiere que portar mutaciones LHPP puede tener un efecto antidepresivo en la población».

El TDM es una condición extremadamente heterogénea. Las diferencias en los tipos de depresión que experimentan las personas afectan la forma en que responden al tratamiento. Un gran subgrupo de personas con depresión no responde a los medicamentos antidepresivos estándar y tiene síntomas de depresión «resistentes al tratamiento».

Estos pacientes suelen responder a varios medicamentos, como ketamina o esketamina, o a la terapia electroconvulsiva. En particular, la esketamina alivió significativamente las conductas depresivas inducidas por la LHPP, mientras que el fármaco tradicional fluoxetina no lo hizo, lo que sugiere que el mecanismo puede ser la base de algunos tipos de depresión resistentes al tratamiento.

John Krystal, MD, editor de psiquiatría biológica, dijo sobre el trabajo: “Tenemos un conocimiento limitado de la neurobiología de las formas de depresión resistentes al tratamiento. Este estudio identifica un mecanismo de riesgo de depresión para conductas relacionadas con el estrés que no responden a un antidepresivo estándar pero responden bien a la ketamina.

«Esto puede sugerir que los mecanismos de riesgo asociados con el gen LHPP arrojan luz sobre la biología poco conocida de las formas de depresión resistentes al tratamiento».

El Dr. Zhang añadió: «En conjunto, nuestros hallazgos identifican al LHPP como un actor esencial que impulsa la depresión inducida por el estrés, lo que implica que apuntar al LHPP es una estrategia eficaz en las terapias para el TDM en el futuro».

Conozca esta importante noticia de la investigación sobre el trastorno depresivo

Autor: Eileen Leahy
Fuente: Elsevier
Contacto: Eileen Leahy – Elsevier
Imagen: Crédito de la imagen a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso cerrado.
“LHPP en neuronas glutamatérgicas del hipocampo ventral media el comportamiento similar a la depresión al desfosforilar CaMKIIα y ERK”por Jing Zhang et al. psiquiatría biológica

Abstracto

LHPP en neuronas glutamatérgicas del hipocampo ventral media el comportamiento similar a la depresión al desfosforilar CaMKIIα y ERK

Fondo

Recientemente se ha demostrado que la fosfolisina fosfohistidina pirofosfato fosfatasa inorgánica (LHPP) es un gen de riesgo para el trastorno depresivo mayor (TDM). Se ha demostrado que LHPP desfosforila los residuos de histidina, serina, treonina y tirosina. Sin embargo, aún se desconoce mucho sobre cómo la LHPP contribuye a la depresión.

Métodos

El presente estudio abordó este problema integrando enfoques de la genética, la biología molecular, las pruebas de comportamiento y la electrofisiología.

Resultados

Aquí encontramos que los niveles de LHPP estaban regulados positivamente en las neuronas glutamatérgicas del hipocampo ventral (vHip) en ratones que mostraban comportamientos similares a la depresión inducidos por el estrés. La eliminación de LHPP en las neuronas glutamatérgicas del cerebro mejoró la actividad espontánea LHPP^flox/flox·Ratones CaMKIIαCre+ (cKO). La eliminación de LHPP mediada por virus adenoasociados en vHip mejoró la resistencia contra el estrés por derrota social crónica (CSDS) en ratones.

Las manipulaciones de los niveles de LHPP afectaron la densidad de la columna dendrítica y la excitabilidad de las neuronas piramidales CA1 al mediar las expresiones de BDNF y PSD95 a través de la modulación de la desfosforilación de la proteína quinasa II α (CaMKIIα) dependiente de calcio-calmodulina (CaM) y de la señal extracelular. quinasa regulada (ERK).

En particular, en comparación con el tipo salvaje LHPPmutante humano LHPP (E56K, S57L) aumentaron significativamente la actividad de la vía de señalización CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95. Finalmente, la esketamina, y no la fluoxetina, alivió significativamente los comportamientos depresivos inducidos por la regulación positiva de LHPP.

Conclusiones

Estos hallazgos muestran evidencia de que la LHPP contribuye a la patogénesis de la depresión a través de la treonina y la serina hidrolasa, lo que indica que la LHPP es un objetivo terapéutico potencial en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor.