Las variantes genéticas extremadamente raras indican una causa potencial de la degeneración macular relacionada con la edad

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lunes 3 abril 2023

Un estudio del Instituto Nacional del Ojo (NEI) ha identificado variantes genéticas raras que pueden indicar uno de los mecanismos generales que impulsan la degeneración macular relacionada con la edad (AMD), una causa común de pérdida de visión en los ancianos. Las variantes generan proteínas malformadas que alteran la estabilidad del complejo de ataque de membrana (MAC), lo que puede resultar en una respuesta inflamatoria crónica en la retina. Los resultados, publicados en la revista iCiencia, apuntan a MAC como un objetivo terapéutico potencial para retrasar o prevenir el desarrollo de AMD. NEI es parte de los Institutos Nacionales de Salud.

Existen muchas variantes genéticas conocidas que aumentan o disminuyen el riesgo de una persona de desarrollar AMD; sin embargo, la contribución de cada uno de estos cambios genéticos a AMD es pequeña.

Para descubrir variantes genéticas, y proteínas, con un vínculo directo con la enfermedad, Anand Swaroop, Ph.D., jefe del Laboratorio de Neurobiología, Neurodegeneración y Reparación del NEI y autor principal del estudio, se embarcó en una colaboración con Michael Klein, MD, médico clínico líder en AMD en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón (OHSU), Portland. Klein ha recopilado información clínica de cientos de pacientes, así como de familias con un gran número de personas con AMD. Swaroop, Klein y sus colegas buscaron familias que portaran variantes causantes de AMD muy raras, en las que el efecto de la variante genética es muy fuerte y en las que la variante afecta directamente a la estructura y función de las proteínas. Este tipo de variante rara puede revelar la causa raíz de la enfermedad.

«Si bien sabíamos de muchas variantes genéticas que influyen en el riesgo de AMD, solo unas pocas apuntaron directamente a alteraciones de proteínas que pueden causar AMD», dijo Swaroop. “Al observar familias grandes con variantes ultra raras que siguen de cerca la enfermedad a lo largo de generaciones, hemos encontrado dos proteínas que pueden ser directamente la fuerza impulsora detrás de la patología AMD en los pacientes afectados. Estas proteínas podrían ser objetivos para futuros medicamentos». Si bien actualmente existen algunos tratamientos para retrasar la pérdida de la visión en personas con la forma húmeda de AMDno hay tratamiento para la mayoría de los pacientes y no hay cura para la enfermedad.

Swaroop, Klein y sus colegas encontraron que en cuatro familias, las personas con AMD tienen mutaciones en una de las dos proteínas que forman un extremo del MAC: C8-alfa y C8-beta. El equipo descubrió que las variantes de las cuatro familias de AMD afectaban la capacidad de las proteínas C8 para adherirse entre sí, lo que podría alterar el comportamiento del MAC en la retina del ojo.

MAC forma un poro circular, cerrado en un extremo por proteínas C8; el poro MAC permite el flujo de iones a través de la membrana externa de las células. Este poro es el paso final en la «cascada del complemento», una parte del sistema inmunológico que ayuda al cuerpo a defenderse de los patógenos. Aunque los científicos inicialmente pensaron que la única función de MAC era insertarse en las membranas de las células bacterianas y matar al patógeno, la evidencia más reciente muestra que MAC juega un papel complejo en la regulación de procesos inflamatorios en tejidos como la retina.

Datos genéticos de NEI Estudios sobre enfermedades oculares relacionadas con la edad. han sugerido roles para las proteínas C8, así como otras proteínas más arriba en la cascada del complemento, en AMD. Dado que MAC es el paso final en la cascada del complemento, las variantes que afectan a cualquiera de las proteínas del complemento pueden canalizarse para alterar la función de MAC. Los investigadores creen que demasiado o muy poco MAC estable en la retina puede provocar una inflamación destructiva, que a su vez impulsa la progresión de AMD.

«Debido a que MAC es el final de la vía del complemento del sistema inmunitario, y debido a que existe un vínculo tan fuerte entre estas variantes raras y la enfermedad, creemos que atacarlo puede ser una estrategia más efectiva para controlar AMD», dijo Swaroop. «Con un fármaco de molécula pequeña, podríamos controlar la fuerza con la que MAC impulsa la inflamación y retrasar la progresión de AMD a partir de ahí».

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional del Ojo, Investigación para Prevenir la Ceguera, la Fundación de Investigación de la Retina y el Centro de Degeneración Macular del Instituto del Ojo Casey.

NEI lidera la investigación del gobierno federal sobre el sistema visual y las enfermedades oculares. NEI apoya la ciencia básica y los programas clínicos para desarrollar tratamientos para salvar la vista y abordar las necesidades especiales de las personas con pérdida de la visión. Para más información visite https://www.nei.nih.gov.

Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH):NIH, la agencia de investigación médica de la nación, comprende 27 institutos y centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos. NIH es la agencia federal principal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional y está estudiando las causas, tratamientos y curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov.

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