La nueva plataforma de edición de epigenomas permite una programación precisa de modificaciones epigenéticas

Los investigadores han desarrollado una nueva plataforma de edición del epigenoma que permite la manipulación precisa de las marcas de cromatina, revelando su impacto directo en la expresión genética y desafiando la comprensión previa de los mecanismos reguladores de los genes.

Un estudio realizado por el grupo Hackett del EMBL Roma ha llevado al desarrollo de una potente tecnología de edición epigenética, que desbloquea la capacidad de programar con precisión modificaciones de la cromatina.

Comprender cómo se regulan los genes a nivel molecular es un desafío central en la biología moderna. Este complejo mecanismo está impulsado principalmente por la interacción entre proteínas llamadas factores de transcripción, ADN regiones reguladoras y modificaciones epigenéticas: alteraciones químicas que cambian la estructura de la cromatina. El conjunto de modificaciones epigenéticas del genoma de una célula se denomina epigenoma.

Avances en la edición del epigenoma.

En un estudio publicado hoy (9 de mayo) en genética de la naturaleza, los científicos del Grupo Hackett en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) en Roma han desarrollado una plataforma modular de edición del epigenoma, un sistema para programar modificaciones epigenéticas en cualquier parte del genoma. El sistema permite a los científicos estudiar el impacto de cada modificación de la cromatina en la transcripción, el mecanismo por el cual los genes se copian en ARNm para impulsar la síntesis de proteínas.

Se cree que las modificaciones de la cromatina contribuyen a la regulación de procesos biológicos clave como el desarrollo, la respuesta a señales ambientales y las enfermedades.

Representación creativa del conjunto de herramientas de edición epigenética: cada edificio representa el estado epigenético de un solo gen (las ventanas oscuras son genes silenciados, las ventanas iluminadas son genes activos). Crane ilustra el sistema de edición epigenética que permite la deposición de novo de marcas de cromatina en cualquier ubicación genómica. Marzia Munafo

Para comprender los efectos de las marcas de cromatina específicas en la regulación genética, estudios previos han mapeado su distribución en los genomas de tipos de células sanas y enfermas. Combinando estos datos con el análisis de la expresión genética y los efectos conocidos de la alteración de genes específicos, los científicos han atribuido funciones a dichas marcas de cromatina.

Sin embargo, ha resultado difícil determinar la relación causal entre las marcas de cromatina y la regulación genética. El desafío radica en analizar las contribuciones individuales de los numerosos factores complejos involucrados en dicha regulación: marcas de cromatina, factores de transcripción y secuencias reguladoras del ADN.

Innovación en tecnología de edición de epigenomas.

Los científicos del Grupo Hackett han desarrollado un sistema modular de edición del epigenoma para programar con precisión nueve marcas de cromatina biológicamente importantes en cualquier región deseada del genoma. El sistema se basa en CRISPR, una tecnología de edición del genoma ampliamente utilizada que permite a los investigadores realizar alteraciones en ubicaciones específicas del ADN con alta precisión y precisión.

Perturbaciones tan precisas les permitieron analizar cuidadosamente las relaciones de causa y consecuencia entre las marcas de cromatina y sus efectos biológicos. Los científicos también diseñaron y utilizaron un «sistema informador», que les permitió medir los cambios en la expresión genética a nivel unicelular y comprender cómo los cambios en la secuencia del ADN influyen en el impacto de cada marca de cromatina. Sus hallazgos revelan el papel causal de una serie de marcas importantes de cromatina en la regulación genética.

Hallazgos clave y direcciones futuras

Por ejemplo, los investigadores han descubierto una nueva función para H3K4me3, una marca de cromatina que antes se pensaba que era el resultado de la transcripción. Observaron que H3K4me3 en realidad puede aumentar la transcripción por sí solo cuando se agrega artificialmente a ubicaciones específicas del ADN.

«Este fue un resultado extremadamente emocionante e inesperado, que iba en contra de todas nuestras expectativas», dijo Cristina Policarpi, postdoctorada en el Grupo Hackett y científica principal del estudio. “Nuestros datos apuntan a una red reguladora compleja, en la que múltiples factores gobernantes interactúan para modular los niveles de expresión genética en una célula determinada. Estos factores incluyen la estructura de la cromatina preexistente, la secuencia de ADN subyacente y la ubicación en el genoma”.

Aplicaciones potenciales e investigaciones futuras.

Hackett y sus colegas están explorando actualmente vías para explotar esta tecnología a través de una prometedora empresa emergente. El siguiente paso será confirmar y ampliar estos hallazgos apuntando a genes de diferentes tipos de células y a gran escala. También queda por dilucidar cómo las marcas de cromatina influyen en la transcripción en la diversidad de genes y los mecanismos posteriores.

«Nuestro conjunto de herramientas modular para la edición epigenética constituye un nuevo enfoque experimental para analizar las relaciones mutuas entre genoma y epigenoma», dijo Jamie Hackett, líder del grupo en EMBL Roma. “El sistema podría utilizarse en el futuro para comprender con mayor precisión la importancia de los cambios epigenómicos a la hora de influir en la actividad genética durante el desarrollo y en las enfermedades humanas. Por otro lado, la tecnología también desbloquea la capacidad de programar los niveles de expresión genética deseados de una forma altamente personalizable. Esta es una vía interesante para aplicaciones de atención médica de precisión y podría resultar útil en entornos de enfermedades”.

Referencia: “La edición sistemática del epigenoma captura la función instructiva dependiente del contexto de las modificaciones de la cromatina” 9 de mayo de 2024, genética de la naturaleza.
DOI: 10.1038/s41588-024-01706-w