El gen que causa el lupus recientemente identificado proporciona un objetivo potencial para mejores tratamientos

Gabriela experimentó la dolorosa inflamación de las articulaciones y la fatiga agotadora que su propio sistema inmunológico se volvió contra ella a una edad temprana. Con una presión arterial terriblemente alta y una válvula cardíaca con fugas, a la joven paciente española se le diagnosticó un caso grave de lupus cuando solo tenía siete años.

Ahora, el genoma de Gabriela puede haber revelado una pista importante sobre esta enfermedad potencialmente mortal e incurable que afecta a unos 5 millones de personas en todo el mundo.

Los síntomas varían significativamente entre pacientes, e incluso dentro de ellos, ya que el sistema inmunitario puede comenzar a atacar cualquier parte del cuerpo. Esto es lo que hace el lupus difícil de diagnosticar.

Síntomas puede incluir diferentes grados de erupciones, fiebresfatiga, dolor en las articulaciones, anemia y problemas renales y de otros órganos.

«Ha sido un gran desafío encontrar tratamientos efectivos para el lupus; los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores, que funcionan al reducir el sistema inmunitario para aliviar los síntomas». Él dice Carola Vinuesa, inmunóloga de la ANU.

La supresión del sistema inmunológico viene con todo tipo de potencial efectos secundarios debilitantes.

«Gabriela surgió como un caso interesante debido a su diagnóstico temprano de lupus, lo que significa que probablemente hubo una mayor contribución genética al desarrollo de su lupus», dijo el inmunólogo Grant Brown de la Universidad Nacional de Australia (ANU). dicho Científico nuevo.

Brown y sus colegas identificaron un gen en cuestión, TLR7, en el cromosoma X de Gabriela, lo que podría explicar por qué esta enfermedad afecta a nueve veces más mujeres que hombres.

«Esto significa que las mujeres con un gen TLR7 hiperactivo pueden tener dos copias funcionales, lo que podría duplicar el daño». explica Vinuesa, mientras que los hombres solo pueden obtener una copia de este gen en su cromosoma X.

Cuando los genes fallan, a menudo significa que ellos o lo que codifican han fallado y ya no pueden lograr su propósito. Sin embargo, por algún golpe de suerte, una mutación genética puede hacer que el gen o su producto comiencen a hacer algo demasiado bueno o algo completamente nuevo. Conocido como un mutación de ganancia de funciónesto realmente puede arrojar una clave en nuestro circuito biológico finamente sintonizado.

El gen TLR7 codifica una proteína que debería estar buscando ARN viral, detectándolo al unirse a guanosina (en una configuración o concentración particular) y luego llamando a la caballería de las células inmunes para enfrentar al invasor.

Pero la versión mutada de TLR7 de Gabriela ha adquirido la capacidad de ser hipersensible a la guanosina, por lo que se une a rastros mucho más pequeños de la molécula asociada al ARN o la molécula en configuraciones diferentes de lo que normalmente haría.

Esto, a través de un circuito de señalización celular, condujo a una acumulación de células B del sistema inmunológico; estas células traicioneras luego atacaron los tejidos de Gabriela.

Para confirmar que la mutación del gen TLR7 sí causa lupus, el equipo modificó genéticamente el gen en los ratones, que desarrollaron síntomas similares al lupus. Gabriela, ahora una adolescente, llamó «kika» al nuevo modelo de ratón.

Otras pruebas en ratones kika permitieron al equipo comprender el circuito de evocación de las células inmunitarias defectuosas.

«Estos resultados sugieren que la señalización hipersensible de TLR7 permite la supervivencia de las células B que se unen al autoantígeno a través del receptor de células B de superficie», dijo Brown y su equipo. escrito en su periódico.

Estudios previos en ratones han demostrado que la duplicación de TLR7 aumenta la autoinmunidad y su eliminación previene o resuelve genes en ratones con lupus. Sin embargo, hasta ahora solo se han descubierto mutaciones en este gen en otros dos pacientes con lupus, lo que sugiere que diferentes partes del circuito de señalización de células B iniciado por TLR7 podrían causar problemas en otras personas con lupus.

«Aunque puede ser solo una pequeña cantidad de personas con lupus que tienen variantes en el mismo TLR7, sabemos que muchos pacientes tienen signos de hiperactividad en la vía TLR7». explica Nan Shen, codirector del Centro de Inmunología Personalizada de China Australia. «Al confirmar un vínculo causal entre la mutación genética y la enfermedad, podemos comenzar a buscar tratamientos más efectivos».

Los investigadores están trabajando con compañías farmacéuticas para explorar tratamientos dirigidos al gen defectuoso y la proteína que codifica.

«Hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis, que pertenecen a la misma familia amplia que el lupus», Él dice Vinoso. «TLR7 también puede desempeñar un papel en estas condiciones».

«Espero que este descubrimiento dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no son los únicos que luchan en esta batalla». Él dice gabriel «Con suerte, la investigación puede continuar y dar como resultado un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que padecen esta enfermedad».

Esta investigación fue publicada en Naturaleza.