El compuesto puede frenar la dependencia del alcohol.

Resumen: El compuesto LY2444296, que bloquea el receptor opioide kappa, reduce significativamente el consumo de alcohol en modelos animales de dependencia del alcohol. Este estudio sugiere que LY2444296 podría representar un gran avance en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol (AUD) al atacar el sistema KOP del cerebro, implicado en la adicción y los síntomas de abstinencia.

A diferencia de compuestos anteriores, LY2444296 se mostró prometedor en la reducción de los signos de abstinencia y la ingesta de alcohol después de una abstinencia a corto plazo, sin afectar a las personas no dependientes. Los hallazgos allanaron el camino para una mayor exploración de cómo este compuesto y otros similares podrían ofrecer nuevas vías de tratamiento para el AUD, lo que subraya la necesidad de comprender las regiones cerebrales específicas involucradas en la abstinencia y la recaída.

Aspectos principales:

1. LY2444296 se dirige al receptor opioide kappa y muestra potencial para reducir el consumo de alcohol en ratas dependientes del alcohol sin afectar a las ratas no dependientes.
2. El compuesto redujo con éxito los síntomas de abstinencia y la ingesta de alcohol después de sólo 8 horas de abstinencia, un período crítico para el inicio de la abstinencia.
3. Financiada por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Alcohol y Alcoholismo, la investigación marca un paso significativo hacia la identificación de nuevos tratamientos para el trastorno por consumo de alcohol al centrarse en los circuitos cerebrales subyacentes afectados por la adicción y la abstinencia.

Fuente: Instituto de Investigación Scripps

Los científicos de Scripps Research han descubierto que LY2444296, un compuesto que bloquea selectivamente el receptor opioide kappa (KOP), puede reducir el consumo de alcohol en casos de dependencia del alcohol en estudios con animales.

Los resultados, publicados el 9 de marzo de 2024, en Informes científicosposiblemente podría proporcionar nuevas opciones de tratamiento para las personas que padecen trastorno por consumo de alcohol (AUD).

«Los compuestos diseñados para bloquear selectivamente KOP son muy prometedores porque este receptor está implicado en muchas enfermedades mentales, como la ansiedad y la depresión», afirma Rémi Martin-Fardon, PhD, profesor asociado del Departamento de Medicina Molecular.

«El sistema KOP también es importante en el trastorno por consumo de alcohol, por lo que la idea es que si se dirige y se bloquea, se puede detener el abuso de alcohol».

El sistema KOP controla los circuitos cerebrales que influyen en una variedad de procesos neurológicos, incluyendo la adicción, las emociones, el dolor y la búsqueda de recompensas. Tanto la exposición aguda como la crónica al alcohol afectan negativamente a este sistema, según el primer autor del estudio, Francisco Flores-Ramírez, PhD, investigador postdoctoral en Scripps Research.

Para su estudio, Martin-Fardon y Flores-Ramirez intentaron descubrir si la administración oral de LY2444296 podría reducir el consumo de alcohol en ratas dependientes del alcohol. El objetivo era mitigar los síntomas de abstinencia, lo que hipotéticamente conduciría a una reducción del consumo de alcohol.

Una vez que las ratas recibieron LY2444296 en dosis de 3 mg por kg después de 8 horas de abstinencia, cuando generalmente comienzan los síntomas agudos de abstinencia, los signos de abstinencia y el consumo de alcohol se redujeron significativamente. Los investigadores también determinaron que LY2444296 puede ser inofensivo, ya que no tuvo efectos positivos ni negativos en ratas sin dependencia del alcohol.

Martin-Fardon y su equipo no esperaban que LY2444296 redujera los signos de abstinencia después de sólo 8 horas de abstinencia de alcohol porque estudios anteriores habían demostrado que otros compuestos capaces de unirse a KOP no tenían ningún efecto sobre la abstinencia de alcohol. Los científicos aún no saben por qué LY2444296 fue eficaz en el estudio actual y planean investigar más a fondo.

«La gente bebe para deshacerse de la sensación de abstinencia», dice Martin-Fardon. Añadió que la abstinencia se asocia con dolor físico y que muchas veces «lo único que puede solucionar el problema es beber algo». Pero si se toma LY2444296 antes de que comiencen los síntomas de abstinencia, “puede reducir los síntomas, de modo que se sienta mejor y beba menos”.

Sin embargo, persiste la pregunta sobre qué partes específicas del cerebro son las más adecuadas para mitigar los síntomas de abstinencia. Lo siguiente en su agenda, Martín-Fardon y Flores-Ramírez esperan determinar si LY24444296 puede bloquear los efectos del estrés y otras señales que pueden desencadenar una recaída en el alcohol.

«También estamos interesados ​​en qué regiones del cerebro están cambiando en función de la dependencia del alcohol», dice Flores-Ramírez. «Tal vez podríamos apuntar a ellos para ver si el compuesto podría revertir tanto el comportamiento de consumo de alcohol como el de recaída».

Financiación: Este trabajo y los investigadores involucrados recibieron fondos del Instituto Nacional sobre Abuso de Alcohol y Alcoholismo (subvenciones AA028549, AA026999, AA006420 y T32 AA007456).

Acerca de esta noticia sobre neurofarmacología y la investigación del trastorno por consumo de alcohol

Autor: Melissa Suran
Fuente: Instituto de Investigación Scripps
Contacto: Melissa Suran – Instituto de Investigación Scripps
Imagen: Crédito de la imagen a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso libre.
“LY2444296, un antagonista del receptor opioide κ, reduce selectivamente el consumo de alcohol en ratas Wistar machos y hembras con antecedentes de dependencia del alcohol» por Rémi Martin-Fardon et al. Informes científicos

Abstracto

LY2444296, un antagonista del receptor opioide κ, reduce selectivamente el consumo de alcohol en ratas Wistar machos y hembras con antecedentes de dependencia del alcohol

El trastorno por consumo de alcohol (AUD) sigue siendo un importante problema de salud pública. El sistema dinorfina (DYN)/κ receptor de opioides (KOP) participa en las acciones del alcohol, particularmente en los estados afectivos negativos asociados con la abstinencia.

Este estudio probó la capacidad de LY2444296, un antagonista KOP selectivo de acción corta, para reducir la autoadministración de alcohol en ratas Wistar machos y hembras dependientes después de 8 horas de abstinencia.

Los animales fueron entrenados en la autoadministración oral de alcohol al 10% (30 minutos por día durante 21 sesiones) y se volvieron dependientes mediante exposición crónica intermitente a vapores de alcohol durante 6 semanas o exposición al aire (independiente).

Después de 6 semanas, se probó el efecto de LY2444296 (0, 3 y 10 mg/kg, vo) sobre la autoadministración de alcohol tras 8 horas de abstinencia. Se preparó en paralelo una cohorte separada de ratas y se midieron sus signos somáticos de abstinencia y la autoadministración de alcohol después de la administración de LY2444296 a las 8 horas, 2 semanas y 4 semanas de abstinencia.

LY2444296 a dosis de 3 y 10 mg/kg redujo significativamente los signos físicos de abstinencia en ratas dependientes solo después de 8 horas de abstinencia. Además, 3 y 10 mg/kg redujeron selectivamente la autoadministración de alcohol en ratas dependientes después de sólo 8 horas de abstinencia.

Estos hallazgos resaltan el sistema DYN/KOP en las acciones del alcohol durante la abstinencia aguda, lo que sugiere que el antagonismo de KOP puede ser beneficioso para mitigar los signos agudos de abstinencia y, a su vez, reducir significativamente el consumo excesivo de alcohol asociado con la abstinencia de alcohol.