El aumento metabólico en el hipocampo revela la firma temprana del Alzheimer

Resumen: Los investigadores revelan una etapa temprana sorprendente en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer: un impulso metabólico en el hipocampo. Al estudiar ratones que se asemejaban a la patología humana del Alzheimer, observaron un aumento del metabolismo mitocondrial seguido de alteraciones sinápticas debido al reciclaje celular obstaculizado.

Estos hallazgos, que preceden a la formación de placas cerebrales típicas, sugieren que los cambios metabólicos podrían servir como un indicador de diagnóstico temprano. Este descubrimiento podría allanar el camino para intervenciones oportunas, utilizando fármacos retardadores emergentes.

Aspectos principales:

1. Un signo temprano de la enfermedad de Alzheimer es un aumento metabólico en el hipocampo del cerebro.
2. Antes de que aparezcan las conocidas placas cerebrales del Alzheimer, se observan cambios metabólicos.
3. La interrupción del reciclaje celular, conocida como autofagia, desempeña un papel crucial en el desarrollo temprano del Alzheimer al provocar cambios sinápticos.

Fuente: Instituto Karolinska

Una etapa temprana en el proceso de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer es un aumento metabólico en una parte del cerebro llamada hipocampo, informan investigadores del Instituto Karolinska en un estudio publicado en Psiquiatría molecular. El descubrimiento abre posibles nuevos métodos de intervención temprana.

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y afecta a unas 20.000 personas cada año en Suecia. Los investigadores ahora muestran que un aumento metabólico en las mitocondrias, las centrales eléctricas celulares, es un indicador temprano de la enfermedad.

Los equipos detrás del estudio utilizaron ratones que desarrollaron la patología de la enfermedad de Alzheimer de manera similar a los humanos. El aumento del metabolismo en ratones jóvenes fue seguido de cambios sinápticos causados ​​por la alteración del sistema de reciclaje celular (un proceso conocido como autofagia), un descubrimiento que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2016.

Después de un cierto período, el metabolismo en el cerebro de la persona con Alzheimer suele disminuir, lo que contribuye a la degradación de las sinapsis. Los investigadores pudieron observar esto incluso en ratones más viejos, que habían padecido la enfermedad durante un período más prolongado.

“La enfermedad comienza a desarrollarse 20 años antes de que aparezcan los síntomas, por lo que es importante detectarla tempranamente, especialmente teniendo en cuenta los fármacos retardantes que están empezando a llegar”, afirma Per Nilsson, profesor asociado del Departamento de Neurobiología, Ciencias del Cuidado y Sociedad, Instituto Karolinska. «Los cambios metabólicos pueden ser un factor de diagnóstico en esto».

Maria Ankarcrona, profesora del mismo departamento, continúa:

“Curiosamente, los cambios en el metabolismo se pueden observar antes de que las placas insolubles características se hayan acumulado en el cerebro. El diferente equilibrio energético coincide con lo que vimos en imágenes de cerebros con Alzheimer, pero ahora hemos detectado estos cambios en una etapa más temprana».

El estudio se realizó en estrecha colaboración entre dos grupos de investigadores, que analizaron la parte del cerebro del ratón llamada hipocampo, una estructura que juega un papel importante en la memoria a corto plazo y que se ve afectada en las primeras etapas del proceso patológico. .

Al aplicar la técnica de secuenciación de ARN para ver qué genes están activos en las células del hipocampo durante las diferentes etapas de la enfermedad, los investigadores encontraron que una de las primeras etapas de la enfermedad es un aumento en el metabolismo mitocondrial.

Los investigadores estudiaron los cambios que aparecieron entonces en las sinapsis entre las neuronas del cerebro utilizando microscopía electrónica y otras técnicas, y descubrieron que vesículas llamadas autofagosomas, en las que se descomponen las proteínas gastadas y se metabolizan sus componentes, se habían acumulado en las sinapsis, cortando acceso al funcionamiento. proteínas.

Los investigadores estudiarán ahora con más detalle el papel de las mitocondrias y la autofagia en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo en ratones cuya enfermedad proporciona un modelo aún mejor del cerebro de la enfermedad de Alzheimer.

«Estos hallazgos resaltan la importancia de mantener las mitocondrias funcionales y el metabolismo normal de las proteínas», dice el Dr. Nilson. «En el futuro, podremos realizar pruebas en ratones para ver si nuevas moléculas que estabilicen la función mitocondrial y la autofagia pueden retrasar la enfermedad».

Financiación: El estudio fue financiado con subvenciones del Consejo Sueco de Investigación, la Fundación Sueca para el Alzheimer y el Fondo Sueco para el Cerebro, y mediante donaciones privadas. Los investigadores no declararon conflictos de intereses.

Acerca de esta noticia sobre la investigación de la enfermedad de Alzheimer

Autor: Para Nilsson
Fuente: Instituto Karolinska
Contacto: Para Nilsson – Instituto Karolinska
Imagen: Crédito de la imagen a Neuroscience News.

Investigacion original: Acceso libre.
“El hipermetabolismo mitocondrial precede a la autofagia deteriorada y la desorganización sináptica en modelos de ratones con Alzheimer activados por aplicaciones» por Per Nilsson et al. Psiquiatría molecular

Abstracto

El hipermetabolismo mitocondrial precede a la autofagia deteriorada y la desorganización sináptica en modelos de ratones con Alzheimer activados por aplicaciones

La acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) es un factor determinante en la enfermedad de Alzheimer (EA). Proteína precursora de amiloide (Aplicación) los modelos de ratón knock-in recapitulan la patología de Aβ asociada a la EA, lo que permite dilucidar los efectos posteriores de la acumulación de Aβ y su aspecto temporal en la progresión de la enfermedad.

Aquí estudiamos la aparición secuencial de patologías similares a la EA en Aplicación^NL-F Y Aplicación^NL-GF ratones knock-in mediante análisis del transcriptoma en el transcurso del tiempo del hipocampo, una región gravemente afectada en la EA. Sorprendentemente, el metabolismo energético surgió como una de las vías más alteradas ya en una fase temprana de la enfermedad.

Experimentos funcionales en mitocondrias aisladas del hipocampo de ambos Aplicación^NL-F Y Aplicación^NL-GF Los ratones confirmaron una regulación positiva de la fosforilación oxidativa impulsada por la actividad de los complejos mitocondriales I, IV y V, asociada con una mayor susceptibilidad al daño oxidativo y al Ca.²⁺-sobrecarga. Con una patología cada vez mayor, el cerebro pasa a un estado de hipometabolismo con una abundancia reducida de mitocondrias en las terminales presinápticas.

Estos ratones en etapa tardía también mostraron áreas presinápticas agrandadas asociadas con una acumulación anormal de vesículas sinápticas y autofagosomas, lo que finalmente condujo a una autofagia local deteriorada en las sinapsis.

En resumen, informamos que las vías inducidas por Aβ en Aplicación Los modelos de ratón knock-in recapitulan patologías clave observadas en el cerebro con EA y nuestros datos aquí añaden una comprensión integral de las patologías, incluido el metabolismo y las sinapsis desreguladas y su aspecto temporal, para encontrar nuevos enfoques terapéuticos para la EA.