¿El antídoto contra el envejecimiento? El papel crucial de HKDC1 para mantener las células jóvenes

Investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una proteína llamada HKDC1 que es fundamental para el mantenimiento de dos estructuras subcelulares, las mitocondrias y los lisosomas, previniendo así la senescencia celular.

Así como los órganos sanos son vitales para nuestro bienestar, los orgánulos sanos son vitales para el correcto funcionamiento de la célula. Estas estructuras subcelulares realizan tareas específicas dentro de la célula; por ejemplo, las mitocondrias alimentan la célula y los lisosomas la mantienen en orden.

Un gran avance en la comprensión del mantenimiento de los orgánulos

Aunque el daño a estos dos orgánulos se ha relacionado con el envejecimiento, la senescencia celular y muchas enfermedades, la regulación y el mantenimiento de estos orgánulos siguen siendo poco conocidos. Ahora, investigadores de la Universidad de Osaka han identificado una proteína, HKDC1, que desempeña un papel clave en el mantenimiento de estos dos orgánulos, actuando así para prevenir el envejecimiento celular.

Había evidencia de que una proteína llamada TFEB participaba en el mantenimiento de la función de ambos orgánulos, pero se desconocían los objetivos de esta proteína. Al comparar todos los genes de la célula que están activos en condiciones particulares y utilizar un método llamado inmunoprecipitación de cromatina, se pueden identificar los ADN objetivos proteicos, el equipo fue el primero en demostrar que el gen que codifica HKDC1 es un objetivo directo de TFEB y que HKDC1 está regulado positivamente en condiciones de estrés mitocondrial o lisosomal.

Descripción general: Tanto el estrés mitocondrial como el lisosomal estimulan la translocación nuclear de TFEB, seguida de una mayor expresión de HKDC1. HKDC1 estabiliza PINK1 mediante la interacción con TOM70, facilitando así la mitofagia dependiente de PINK1/Parkin. Además, HKDC1 y las proteínas VDAC con las que interactúa son importantes para reparar los lisosomas dañados y mantener el contacto mitocondria-lisosoma. HKDC1 previene la senescencia celular inducida por daño en el ADN manteniendo la homeostasis mitocondrial y lisosomal. Crédito: 2024 Cui et al., HKDC1, un objetivo de TFEB, es esencial para mantener la homeostasis mitocondrial y lisosomal, previniendo la senescencia celular, PNAS

Mecanismos de protección mitocondrial

Una forma de proteger las mitocondrias del daño es mediante el proceso de «mitofagia», la eliminación controlada de las mitocondrias dañadas. Existen varias vías de mitofagia, y las mejor caracterizadas dependen de proteínas llamadas PINK1 y Parkin.

«Observamos que HKDC1 se co-localiza con una proteína llamada TOM20, que se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias», explica el autor principal Mengying Cui, «y a través de nuestros experimentos, descubrimos que HKDC1 y su interacción con TOM20 son fundamentales para PINK1». /Mitofagia dependiente de Parkin”.

Papel de HKDC1 en la reparación lisosomal

Entonces, en pocas palabras, TFEB introduce HKDC1 para ayudar a eliminar la basura mitocondrial. Pero ¿qué pasa con los lisosomas? Bueno, TFEB y KHDC1 también son actores clave aquí. Se ha demostrado que la reducción de HKDC1 en la célula interfiere con la reparación lisosomal, lo que indica que HKDC1 y TFEB ayudan a los lisosomas a recuperarse del daño.

“HKDC1 se encuentra en las mitocondrias, ¿verdad? Bueno, esto también resulta fundamental para el proceso de reparación lisosomal”, explica el autor principal Shuhei Nakamura. “Verás, los lisosomas y las mitocondrias entran en contacto entre sí a través de proteínas llamadas VDAC. Específicamente, HKDC1 es responsable de interactuar con los VDAC; esta proteína es esencial para el contacto mitocondria-lisosoma y, por tanto, para la reparación lisosomal».

Posibles implicaciones terapéuticas.

Estas dos funciones diferentes de HKDC1, con funciones clave tanto en el lisosoma como en las mitocondrias, ayudan a prevenir la senescencia celular y al mismo tiempo mantienen la estabilidad de estos dos orgánulos. Dado que la disfunción de estos orgánulos está relacionada con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, este descubrimiento abre nuevas vías para enfoques terapéuticos para estas enfermedades.

Referencia: “HKDC1, un objetivo de TFEB, es esencial para mantener la homeostasis mitocondrial y lisosomal, previniendo la senescencia celular” PNAS.
DOI: 10.1073/pnas.2306454120

Financiamiento: Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología, Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología, Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico