Décadas de trabajo: un nuevo antibiótico sintético podría derrotar incluso a las bacterias más resistentes

Décadas de trabajo de una serie de investigadores han dado como resultado un fármaco innovador, patentes innovadoras y el lanzamiento de una nueva empresa.

Un viaje científico de décadas a la Universidad de Duke ha descubierto un nuevo enfoque antibiótico para combatir las bacterias gramnegativas, incluidas Salmonella, Pseudomonas y E. coli, que a menudo son responsables de las infecciones del tracto urinario (ITU). La molécula sintética funciona rápido y es duradera en las pruebas con animales.

Funciona al interferir con la capacidad de una bacteria para producir su capa lipídica externa, su piel, por así decirlo.

«Si se interrumpe la síntesis de la membrana externa bacteriana, las bacterias no pueden sobrevivir sin ella», dijo el investigador principal, Pei Zhou, profesor de bioquímica en la Escuela de Medicina de Duke. «Nuestro compuesto es muy bueno y muy potente».

El compuesto, llamado LPC-233, es una molécula pequeña que se ha demostrado que interrumpe la biosíntesis de lípidos de la membrana externa en todas las bacterias gramnegativas contra las que se ha probado. Los coautores de la Universidad de Lille en Francia lo probaron contra una colección de 285 cepas bacterianas, incluidas algunas altamente resistentes a los antibióticos comerciales, y las mató a todas.

Y funciona rápido. «LPC-233 puede reducir la viabilidad bacteriana 100.000 veces en cuatro horas», dijo Zhou.

El compuesto también es lo suficientemente tenaz como para sobrevivir hasta el tracto urinario después de la administración oral, lo que puede convertirlo en una herramienta vital contra las infecciones persistentes del tracto urinario (ITU).

Las pruebas realizadas a altas concentraciones del compuesto mostraron «tasas extremadamente bajas de mutaciones de resistencia espontáneas en estas bacterias», según un artículo que describe los hallazgos, que aparece el 9 de agosto en Ciencia Medicina Traslacional.

En estudios con animales, el compuesto ha tenido éxito cuando se administra por vía oral e intravenosa o se inyecta en el abdomen. En un experimento, el nuevo compuesto salvó a los ratones que recibieron lo que debería haber sido una dosis fatal de bacterias resistentes a múltiples fármacos.

La búsqueda de este compuesto tomó décadas debido a la especificidad y seguridad requerida de la molécula sintética.

Zhou atribuye a su difunto colega, el expresidente de Duke Bioquímica, Christian Raetz, el inicio de la investigación hace décadas. «Ha pasado toda su carrera trabajando en este camino», dijo Zhou. «Dr. Raetz propuso un diseño conceptual para este campo en la década de 1980 y le tomó más de dos décadas identificar a todos los jugadores», dijo Zhou.

El objetivo del nuevo fármaco es una enzima llamada LpxC, que es la segunda enzima en la vía de Raetz y es esencial para producir lípidos en la membrana externa de las bacterias gramnegativas.

Raetz se unió a Duke como presidente de bioquímica en 1993 después de que su trabajo en este camino en Merck & Co. no logró producir un candidato clínico exitoso. El antibiótico de Merck funcionó, pero solo contra E. coli, por lo que no era comercialmente viable y la compañía farmacéutica lo abandonó.

«De hecho, me reclutó en Duke para trabajar en esta enzima, inicialmente solo desde una perspectiva de biología estructural», dijo Zhou, quien llegó a Duke en 2001.

Zhou y Raetz habían resuelto la estructura de la enzima LpxC y revelado los detalles moleculares de algunos posibles inhibidores. «Nos dimos cuenta de que podíamos modificar el compuesto para hacerlo mejor», dijo Zhou. Desde entonces, Zhou ha estado trabajando con su colega, el profesor de química de Duke, Eric Toone, para crear inhibidores de LpxC más potentes.

El primer estudio en humanos de los inhibidores de LpxC fracasó debido a la toxicidad cardiovascular. El objetivo del trabajo posterior del grupo Duke fue evitar los efectos cardiovasculares manteniendo la potencia del compuesto.

Trabajaron en más de 200 versiones diferentes del inhibidor enzimático, siempre buscando una mayor seguridad y una mayor potencia. Otros compuestos funcionaron en diversos grados, pero el compuesto número 233 fue el ganador.

LPC-233 encaja en un punto de unión en la enzima LpxC y evita que haga su trabajo. «Encaja de la manera correcta para inhibir la formación de lípidos», dijo Zhou. «Estamos bloqueando el sistema».

Además de su durabilidad, el compuesto funciona con un notable proceso de dos pasos, dijo Zhou. Después de la unión inicial a LpxC, el complejo enzima-inhibidor cambia un poco su forma para convertirse en un complejo aún más estable.

La duración de la unión del inhibidor en este complejo más estable es mayor que la duración de la bacteria. «Creemos que contribuye a la potencia, ya que tiene un efecto semipermanente sobre la enzima», dijo. «Incluso después de que el cuerpo metaboliza el fármaco no unido, la enzima aún se inhibe debido al proceso de disociación del inhibidor extremadamente lento», dijo Zhou.

Hay múltiples patentes registradas en la serie de compuestos, y Toone y Zhou cofundaron una compañía llamada Valanbio Therapeutics, Inc. que buscará socios para llevar LPC-233 a través de ensayos clínicos de Fase 1 para evaluar la seguridad y la eficacia en humanos.

«Todos estos estudios se realizaron en animales», dijo Zhou. «En última instancia, la seguridad cardiovascular debe probarse en humanos».

Referencia: «Caracterización preclínica de seguridad y eficacia de un inhibidor de LpxC contra patógenos gramnegativos» por Jinshi Zhao, C. Skyler Cochrane, Javaria Najeeb, David Gooden, Carly Sciandra, Ping Fan, Nadine Lemaitre, Kate Newns, Robert A. Nicholas, Ziqiang Guan, Joshua T. Thaden, Vance G. Fowler, Ivan Spasojevic, Florent Sebbane, Eric J. Toone, Clayton Duncan, Richard Gammans y Pei Zhou, 9 de agosto de 2023, Ciencia Medicina Traslacional.
DOI: 10.1126/scitranslmed.adf5668

La síntesis a gran escala de LPC-233 fue realizada por primera vez por David Gooden en la instalación de síntesis de moléculas pequeñas de Duke. Vance Fowler y Joshua Thaden (Escuela de Medicina de Duke), Ziqiang Guan (Bioquímica) e Ivan Spasojevic (Duke PK/PD Core) ayudaron con estudios in vivo, espectrometría de masas y análisis farmacocinéticos.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de Instituto Nacional de Salud (R01 GM115355, AI094475, AI152896, AI148366), el Centro de Biotecnología de Carolina del Norte (2016-TEG-1501) y una subvención básica del Centro Integral del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer (P30CA014236).