Calcio: ¿un jugador clave para un tratamiento cerebral prometedor y seguro?

Resumen: Los efectos secundarios del tratamiento de trastornos neurológicos con oligonucleótidos antisentido (ASO) son causados ​​por desequilibrios de calcio en el cerebro. Estos efectos secundarios se pueden mejorar mediante el uso de moduladores del equilibrio de calcio.

Fuente: Universidad de Medicina y Odontología de Tokio

Una terapia prometedora para una serie de enfermedades cerebrales involucra oligonucleótidos antisentido (ASO), moléculas especializadas que pueden modular el ARN y alterar la producción de proteínas, inyectadas directamente en el líquido cefalorraquídeo, el espacio alrededor del cerebro y la médula espinal. Desafortunadamente, cuando los ASO se inyectan de esta manera, a menudo causan efectos secundarios graves.

En un estudio reciente publicado en Molecular Therapy—Nucleic Acids, investigadores japoneses revelaron que estos efectos secundarios son causados ​​por desequilibrios de calcio en el cerebro y pueden mejorarse con moduladores del equilibrio de calcio.

Se cree que muchas enfermedades cerebrales son causadas por proteínas específicas. Los ASO se pueden crear para unirse al ARN que proporciona una plantilla para una proteína relacionada con la enfermedad, generalmente con el objetivo de producir más o menos proteína.

Para alterar la producción de proteínas solo en el cerebro, los ASO se inyectan directamente en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, que fluye dentro y alrededor de todo el cerebro y la médula espinal. Sin embargo, actualmente solo está disponible un tratamiento ASO de este tipo, para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.

Muchos otros ASO prometedores pueden inducir neurotoxicidad (es decir, causar alteraciones en la conciencia o la función motora), que se experimentan como efectos secundarios desagradables y, a veces, potencialmente mortales. Dado que la razón de esta neurotoxicidad es relativamente desconocida, es difícil tratar la neurotoxicidad relacionada con ASO o crear nuevos ASO con baja neurotoxicidad.

Los investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) querían abordar este problema.

«Usamos tres ASO diferentes que sabemos que son neurotóxicos y los inyectamos en el líquido cefalorraquídeo de ratones», dice el autor principal Chunyan Jia.

«Los ratones exhibieron muchos comportamientos anormales indicativos de neurotoxicidad aguda, y estos comportamientos se correlacionaron con cambios en los niveles de calcio medidos en otros experimentos con células neuronales».

Específicamente, cuando se usaron ASO neurotóxicos para tratar células, redujeron los niveles de calcio libre dentro de las células. Es importante destacar que estas reducciones se asociaron con niveles de neurotoxicidad en ratones.

Los resultados indicaron que los niveles de calcio dentro de las células son importantes para modular la neurotoxicidad de ASO y sugirieron formas de modificar el equilibrio de calcio para reducir la neurotoxicidad.

«Nuestros hallazgos tienen implicaciones importantes para el desarrollo de terapias ASO efectivas con menos efectos secundarios dañinos», dice el autor principal, Kotaro Yoshioka.

“Además de sugerir medicamentos que se pueden usar junto con ASO para reducir la neurotoxicidad, también hemos informado una relación entre algunas secuencias de nucleótidos en ASO y una mayor neurotoxicidad; esta información puede ser útil al seleccionar ASO potenciales para uso clínico. dice Takanori Yokota, director del equipo de investigación.

Dado que muchas enfermedades neurológicas no tienen cura ni tratamiento efectivo, el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos es muy importante. Los resultados de este estudio allanarán el camino para más terapias basadas en ASO con menos efectos secundarios y también deberían mejorar la línea de desarrollo de ASO para enfermedades cerebrales muy raras.

Sobre esta noticia de investigación neurológica

Autor: Kotaro Yoshioka
Fuente: Universidad de Medicina y Odontología de Tokio
Contacto: Kotaro Yoshioka – Universidad de Medicina y Odontología de Tokio
Imagen: La imagen es de dominio público

Investigacion original: Acceso libre.
“El cambio en el nivel de calcio intracelular causa neurotoxicidad aguda por oligonucleótidos antisentido a través de la vía del LCRpor Takanori Yokota et al. Terapia Molecular – Ácidos Nucleicos

Abstracto

El cambio en el nivel de calcio intracelular causa neurotoxicidad aguda por oligonucleótidos antisentido a través de la vía del LCR

Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son terapias prometedoras para enfermedades intratables del sistema nervioso central (SNC). Para esta aplicación clínica, la neurotoxicidad es una de las limitaciones críticas.

Por lo tanto, una evaluación de esta neurotoxicidad desde una perspectiva conductual es importante para revelar la disfunción sintomática del sistema nervioso central y dilucidar el mecanismo molecular subyacente.

Aquí explotamos un método de análisis de comportamiento para clasificar y cuantificar la neurotoxicidad aguda de ratones a los que se les administraron ASO tóxicos mediante inyección intracerebroventricular.

Se descubrió que los ASO tóxicos reducen la conciencia y la función locomotora en ratones de manera dependiente de la dosis. De manera mecánica, analizamos los efectos de los moduladores contra los receptores o canales, que regulan la entrada de calcio de las neuronas, sobre la neurotoxicidad de ASO.

Los moduladores que promueven la entrada de calcio se mitigan, mientras que los que impiden la entrada de calcio aumentan, vivir neurotoxicidad de los ASO en ratones. en un in vitro ensayo para evaluar los niveles de calcio libre intracelular utilizando neuronas corticales primarias de rata, los ASO tóxicos redujeron los niveles de calcio.

Los resultados de este estudio demostraron las características de comportamiento de la neurotoxicidad inducida por ASO y revelaron que los cambios en los niveles de calcio libre intracelular son parte del mecanismo subyacente a los efectos neurotóxicos de ASO.