Receptor de serotonina 2C asociado con obesidad y comportamiento desadaptativo

Resumen: Las mutaciones en el gen del receptor de serotonina 2C desempeñan un papel clave en la obesidad y los comportamientos disfuncionales tanto en modelos humanos como animales.

Fuente: Facultad de Medicina de Baylor

Un estudio colaborativo en el que participan el Baylor College of Medicine, la Universidad de Cambridge y la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter revela un nuevo gen asociado con la obesidad y el comportamiento desadaptativo.

La evidencia muestra que las mutaciones raras en el gen del receptor de serotonina 2C juegan un papel en el desarrollo de la obesidad y los comportamientos disfuncionales en humanos y modelos animales.

Los resultados, publicados en la revista medicina de la naturalezatienen implicaciones diagnósticas y terapéuticas.

“La serotonina es una sustancia química producida en el cerebro que actúa como neurotransmisor, es decir, transmite mensajes de una parte del cerebro a otra. La serotonina comunica el mensaje uniéndose a las células cerebrales que transportan los receptores de serotonina. Estas células cerebrales están involucradas en una variedad de funciones, incluido el estado de ánimo, el apetito y algunos comportamientos sociales, entre otros”, dijo el autor correspondiente, el Dr. Yong Xu, profesor de pediatría, nutrición y biología molecular y teléfono celular en Baylor.

En el presente estudio, el laboratorio de Xu y el laboratorio del Dr. I. Sadaf Farooqi de la Universidad de Cambridge colaboraron para investigar el papel de uno de los receptores de serotonina, a saber, el receptor de serotonina 2C, en la regulación del peso y en el comportamiento.

Al combinar la experiencia individual de cada laboratorio (estudios básicos y genética animal en el laboratorio Xu y genética humana en el laboratorio Farooqi), el equipo pudo demostrar que el receptor de serotonina 2C es un regulador importante del peso corporal y ciertos comportamientos.

El proyecto comenzó con el descubrimiento de que algunos niños diagnosticados con obesidad severa portaban mutaciones o variantes raras en el gen del receptor de serotonina 2C. Los investigadores identificaron 13 variantes diferentes asociadas con la obesidad en 19 personas no relacionadas. La caracterización adicional de las variantes reveló que 11 de ellas provocan la pérdida de la función del receptor.

“Las personas que portaban variantes de pérdida de función tenían hiperfagia, o un apetito extremo, cierto grado de comportamiento desadaptativo y labilidad emocional, que se refiere a cambios de humor rápidos, a menudo exagerados, que incluyen emociones fuertes como risa o llanto incontrolables, o irritabilidad aumentada. o temperamento”, dijo Xu.

Los investigadores encontraron que los modelos animales que portaban una de las mutaciones de pérdida de función humana también se volvieron obesos, lo que confirmó la sospecha del equipo de que las mutaciones de pérdida de función del gen del receptor de serotonina 2C estaban involucradas en la obesidad.

«Este es un hallazgo importante para el diagnóstico», dijo Xu. «Sugerimos que el gen del receptor de serotonina 2C debería incluirse en los paneles genéticos de diagnóstico para la obesidad grave de inicio en la infancia».

Además, el equipo identificó un mecanismo por el cual tales mutaciones pueden conducir a la obesidad. «Descubrimos que el receptor de serotonina 2C es necesario para mantener la actividad de activación normal de las neuronas POMC en el hipotálamo», dijo Xu. “Cuando el receptor tiene una mutación de pérdida de función, la actividad de activación de las neuronas POMC se ve afectada y, como resultado, los animales comen en exceso y se vuelven obesos. Se requiere una activación normal de estas neuronas para suprimir el exceso de comida».

Los investigadores también trabajaron con un modelo de ratón para explorar la conexión entre las mutaciones de pérdida de función y el comportamiento.

«Confirmamos que tener la mutación condujo a una disminución de la sociabilidad y una mayor agresión en los ratones», dijo Xu. “Antes de estos hallazgos, había poca evidencia de que el receptor de serotonina 2C fuera necesario para mantener un comportamiento normal y prevenir la agresión. Estamos interesados ​​en investigar el mecanismo».

Traslacionalmente, los resultados sugieren que los pacientes que desarrollan obesidad debido a una mutación con pérdida de función de este gen podrían beneficiarse de compuestos que pueden eludir el déficit en el receptor mutado, como la setmelanotida, al actuar directamente en las vías posteriores. . Es necesario implementar más estudios para probar este enfoque.

Sobre esta noticia de investigación en neurociencia

Autor: oficina de prensa
Fuente: Facultad de Medicina de Baylor
Contacto: Oficina de Prensa – Facultad de Medicina de Baylor
Imagen: La imagen se atribuye a los investigadores.

Investigacion original: Acceso libre.
“Variantes de pérdida de función del receptor de serotonina 2C humana asociadas con la obesidad y el comportamiento desadaptativopor Yong Xu et al. medicina de la naturaleza

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Abstracto

Variantes de pérdida de función del receptor de serotonina 2C humana asociadas con la obesidad y el comportamiento desadaptativo

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los agonistas de los receptores se usan para tratar la obesidad, la ansiedad y la depresión.

Aquí investigamos el papel del receptor de serotonina 2C (5-HT_2CR) en la regulación del peso y el comportamiento.

Utilizando la secuenciación del exoma de 2548 individuos con obesidad severa y 1117 individuos de control sin obesidad, identificamos 13 variantes raras en el gen que codifica 5-HT_2CR (HTR2C) en 19 individuos no emparentados (3 hombres y 16 mujeres).

Once variantes causaron una pérdida de función en las células HEK293. Todos los portadores de las variantes tenían hiperfagia y algún grado de comportamiento desadaptativo.

Ratones macho Knock-in que albergan pérdida de función humana HTR2C la variante desarrolló obesidad y redujo el comportamiento exploratorio social; los ratones hembra heterocigotos para la misma variante mostraron déficits similares con una gravedad reducida.

Usando el 5-HT_2CR agonista lorcaserina, encontramos que la despolarización de las neuronas de proopiomelanocortina supresoras del apetito se vio afectada en ratones knock-in. En conclusión, demostramos que la 5-HT_2CR está involucrado en la regulación del apetito, el peso y el comportamiento humanos.

Nuestros resultados sugieren que los agonistas del receptor de melanocortina podrían ser efectivos en el tratamiento de la obesidad severa en portadores. HTR2C variantes. lo sugerimos HTR2C debe incluirse en los paneles genéticos de diagnóstico para la obesidad severa de inicio en la infancia.